創傷修複的分子生物學研究

創傷修複的分子生物學研究
王正國

關鍵詞：創傷修複；分子生物學
自從20世紀80年代開展了生長因子在創傷修複中作用的研究［1］後，創傷修複這個古老的醫學課題由此進入了一個新的研究高潮和“活躍期”。
研究生長因子的意義在於：（1）它使創傷**和組織修複這一傳統的研究課題上了一個新台階，由整體、器官、細胞水平深入到分子水平。（2）生長因子對組織修複作用的研究是基礎科學和臨床醫學密切結合的範例之一，基礎科學不僅能在理論上指導臨床，而且還可將其研究成果直接應用於臨床。（3）以往組織修複的**措施，除手術外，主要立足於消除不利於組織修複的各種因素，如局部感染、出血、水腫，同時輔以改善局部微循環、增強全身營養等措施，以便為創傷**提供良好的生理環境。而外源性生長因子的應用，卻是著眼於提高機體本身的自我修複能力。從某種意義上講，創傷修複的**在觀念上已有所更新。

一、創傷修複的分子生物學研究的主要進展
1.證明創傷**的各個階段都有生長因子的參與和調控［1-6］。例如：（1）炎症期中，由血小板釋放出的血小板衍化生長因子（PDGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、表皮細胞生長因子（EGF）、轉化生長因子β（TGF-β）等，作為炎症細胞的趨化劑而發揮重要作用。巨噬細胞在傷口處合成並分泌TGF-β、TGF-α、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、巨噬細胞衍化生長因子（MDGF）和親肝素性上皮生長因子（HB-EGF），這些因子可刺激成纖維細胞、表皮細胞和血管內皮細胞向傷口移動。（2）增生期中，成纖維細胞分泌IGF-1、bFGF、TGF-β、PDGF和角化細胞生長因子（KGF）；內皮細胞合成bFGF和PDGF；角化細胞合成TGF-β、TGF-α和角化細胞來源的自分泌因子（KAF）。這些生長因子刺激細胞增殖、細胞間基質蛋白合成和血管生成。（3）瘢痕形成期中，TGF、PDGF、TGF－β等在肉芽組織轉變為瘢痕的過程中具有重要作用。
2. 初步闡明慢性潰瘍與瘢痕過度增生的分子基礎［2-4］。研究證明，慢性潰瘍可能是由於未能控製膠原酶降解的結果［2］。同時還觀察到，慢性難愈創麵處，IL-8、IL-10的含量很高，它們以自分泌的方式對組織修複起抑製作用。慢性潰瘍創麵的巨噬細胞處於一種“失活”狀態，不分泌腫瘤壞死因子（TNF）等炎症介質，從而使創麵炎症反應減弱。慢性潰瘍創麵中，成纖維細胞產生膠原的能力減弱，對TGF－β和低氧刺激的反應能力有所下降，這與潰瘍部位TGF－β2型受體數量減少有關。此外，慢性潰瘍時，創麵細胞凋亡增多，其特征是細胞腫脹、空泡化和DNA片段化［2］。
實驗證實，在瘢痕疙瘩內的成纖維細胞中，Ⅰ、Ⅲ型膠原前體mRNA的比值為22∶1，而正常皮膚為6∶1。這是由於Ⅰ型膠原前體mRNA選擇性轉錄增強所致。此外，由於纖維結合素（FN）相應mRNA轉錄增強，成纖維細胞合成FN的速率較正常高4倍［1，2］。
上述研究結果有助於闡明慢性難愈創麵和瘢痕過度增生的分子機製。
3．一批促進組織修複的基因工程**，如bFGF（貝複濟，珠海東大生物製藥有限公司）、EGF已應用於臨床，並取得了較好的療效。

二、對今後創傷修複的分子生物學研究的幾點建議
1．網絡調控機製的研究：創傷修複是一個複雜的生物學過程，生長因子的作用是受許多因素製約的。因此，要探明一些重要生長因子（如FGF、EGF、PDGF、TGF、IL等）及其受體和相關基因調控創麵**的作用，要弄清生長因子在組織生長發育的不同階段與組織修複不同時相的定位、表達特征及其與修複的關係，還要了解因子與靶細胞間的信號傳遞方式、途徑與網絡調控作用。
2．“修複相關基因”的研究：一般地說，任何組織細胞的生長和發育均由其自身的遺傳學特性所決定。組織修複過程中，因年齡、動物種類和品係、種族以至個體等不同而致修複結果有很大的差異。這些均提示：是否有其遺傳基礎?是否有決定和影響組織修複的“修複基因”或“修複相關基因”？近年的研究表明，一種稱為Smad 3的蛋白是細胞內TGF－β的信號傳遞分子，在一般傷口**過程中，內源性TGF－β在促進巨噬細胞分泌功能的同時，又能拮抗其他類生長因子的有絲分裂原作用，控製細胞適度生長，Smad 3與這種作用密切相關。此外，普通帶有3倍Smad 3基因鼠的創麵**時間為5 d，而帶有1倍或不帶有Smad 3基因鼠的創麵則在3 d和2 d內**，這是否意味著Smad3基因就是控製創麵**的“修複基因”或“修複相關基因”？如有新的發現，可通過現代基因工程技術，弄清這類基因的性質及其與組織修複啟動和關閉的調控關係。
3．創傷修複“失控”（慢性潰瘍與過度增生）的分子機製研究：以往的工作已證明，創傷修複的“失控”是有其分子基礎的。今後要從多個層次上研究造成修複“失控”的組織、細胞及分子生物學機製，並闡明“失控”過程中多因素網絡作用機製異常與修複“失控”的關係。在此基礎上，在創傷修複的不同時期，有選擇或綜合應用生長因子，以達到促進難愈創麵的修複和抑製瘢痕過度增生的目的。
4．生長因子的開發研究：已知的生長因子至少有50餘種，其中相當一部分有潛在性臨床應用價值，但目前應用於臨床的生長因子****。進一步弄清各種生長因子在組織修複中的作用，並努力將更多有應用價值的生長因子應用於臨床，也是一項重要的任務。
5．基因**的研究：基因**是將目的基因放入特定的載體中，然後導入人體，要求這種基因在人體細胞中能形**體所需要的蛋白，通過它來達到治病的目的。它不同於基因工程，後者是將“目的基因”放在一個載體內，然後導入大腸杆菌、酵母和哺乳動物細胞內，在體外表達出所需要的蛋白，經過分離純化獲得能用於**或其他用途的蛋白純品，*終製造出一種蛋白類的**［7］。目前基因**雖開展了不少實驗研究和個別的臨床試用，但問題仍然很多，主要是有效者很少，缺乏高效、靶向的基因導入係統，難以做到可控性表達［7］。有人認為，基因療法預防**的作用似乎比**更重要［8］。目前，已開展皮膚基因療法，顯示有一定的作用。其他如骨關節與韌帶修複、血循環重建等，也在研究中。總的來說，為了能達到臨床應用的目標，還有很多工作要做。

作者單位：王正國（400042　重慶，第三軍醫大學附屬大坪醫院野戰外科研究所）
參考文獻
1，付小兵，王德文，主編. 創傷修複基礎. 第1版. 北京：人民軍醫出版社，1997.129-204.
2，王正國，主編. 創傷**與組織修複. 第1版. 濟南：山東科學技術出版社，1998.3-5.
3，盛誌勇，付小兵.近年來創傷與創傷基礎研究的進展. 危重病急救醫學，1998，10：452-454.
4，蔡景龍，張宗學，主編. 現代瘢痕**學. 第1版. 北京：人民衛生出版社，1998.47-49.
5，Herndon DN, Nguyen TT, Gilpin DA. Growth factors, local and
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Role in normal and chronic wound healing. Am J Surg, 1993,
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7，顧建人. 基因**誘人的前景和艱難的曆程. 見:工程院醫藥衛生工程學部，主編. 醫藥院士世紀談. 第1版. 杭州：
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8，彭朝暉,薛京倫，徐鈐，等，主編. 基因**基礎與臨床. 第1版. 北京：科學技術出版社，1994. 8-10.

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